水凝膠該如何設計？看頂尖大牛最新Nature系列綜述！

模組化設計與水凝膠

開發越來越多水凝膠應用的機遇推動了具有極端性能的水凝膠的發展；然而，許多應用需要在單個水凝膠製劑中平衡多種性質和/或設計標準。因此，實現多面性水凝膠的途徑需要模組化設計和對水凝膠的基本理解。模組性，或在水凝膠製劑中交換具有不同性質的成分的能力，是實現與不同成分（例如基質金屬蛋白酶可降解交聯肽）相關的性質所必需的。通過使用數學模型總結對水凝膠的基本理解，可以在不損失模組化組分作用的情況下將水凝膠性能調整到理想水準。

模組化水凝膠設計主要集中在將單一的新特性融入水凝膠中，通過二元比較或比例關係測試改性的有效性。然而，隨著水凝膠設計變得更加多面，對交叉知識的需求增加；也就是說，瞭解組合改造產生的特性，以及這些相互作用如何影響水凝膠在特定生物醫學應用中的適用性。隨著水凝膠配方的日益複雜，無指導的試錯優化變得不可行；相反，需要應用基本模型來協調交叉設計空間中結構-性能關係的預測。具體而言，關於模組化變化如何影響多種結構-性質相互作用的模型指導假設可以支援更有效的實驗設計，以創建具有多種性質的水凝膠。

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在這篇綜述中，德克薩斯大學奧斯丁分校Nicholas A. Peppas教授等人提出了一個基於模型的模組化水凝膠設計框架，該框架是應用驅動的，並在設計過程的早期就考慮臨床轉化的前景。在這種方法中，水凝膠製劑的每個成分都朝著目標應用的多方面設計標準進行了優化，確定了如何將多種特性集成到單個製劑中。作者著重描述了聚合物物理的基本模型，這些模型為模組化水凝膠設計提供了基礎，並研究了如何整合合成聚合物前體以實現這種模組化。最後，作者討論了臨床批准的水凝膠製劑，並研究了如何通過模組化設計方法解決臨床轉化中的挑戰。相關工作以“Model-based modular hydrogel design”為題發表在Nature Reviews Bioengineering。

【文章要點】

一、改造基於高分子物理的基礎模型

水凝膠的基本模型廣泛借鑒了聚合物物理學。類似橡膠的彈性理論描述了水凝膠結構和剛度之間的關係，並為水凝膠的平衡溶脹模型貢獻了彈性化學勢。Flory–Huggins聚合物溶液理論為平衡溶脹理論提供了混合化學勢。將初始或鬆弛的聚合物體積分數引入平衡溶脹方程有助於分析在水溶液中形成的水凝膠的溶脹。此外，約束連接模型定義了是將幻影變形還是仿射變形應用于水凝膠溶脹和剛度計算。水凝膠內溶質傳輸的模型基於聚合物物理，包括採用Stokes–Einstein模型的假設，即溶液中的聚合物分子表現得像一個堅硬的、不相互作用的球體。Flory的統計力學可用于計算水凝膠的網孔尺寸，這仍然是估計水凝膠中溶質傳輸特性的可行方法。因此，平衡溶脹、橡膠狀彈性和網格傳輸的理論被進一步協調到水凝膠設計模型中，該模型使用合成定義的網路結構參數作為輸入來預測溶脹、剛度和溶質傳輸。通過將模型從理論上的“性質-描述-結構”格式重新排列為實際的“結構-預測-性質”格式，提出了一種基於模型的水凝膠設計方法。具體而言，將特定水凝膠製劑的合成定義的結構參數輸入到模型中，將產生水凝膠的預期溶脹率、硬度和溶質在水凝膠內的擴散係數。重要的是，這種方法先驗地產生基於結構的預測，建議如何改變水凝膠的結構以優化其性能，而不需要試錯實驗。此外，這些結構-性能關係是明確的和可測試的，這意味著將水凝膠配方與其性能配對的資料積累將可靠地改進模型，提高生物醫學應用中水凝膠設計的準確性。

二、基於合成前體的模組性

除了理論發展和數學建模之外，水凝膠網路結構的功能前體的化學合成和商業可用性方面的突破也促進了基於模型的模組化水凝膠設計。PHEMA、聚乙烯醇（PVA）、聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）和末端官能化多臂聚乙二醇（PEG）是水凝膠的關鍵合成前體。特別是，基於PEG的前體在其結構（線性或多臂）和端基功能化方面是通用的，因此可以用於研究和驗證生物醫學相關合成水凝膠中的基本結構-功能關係，而不會引入用不同聚合物製備的水凝膠的混淆比較。

圖1 臨床使用的水凝膠

三、水凝膠性質與臨床轉化

面向實際應用的水凝膠常常需要同時優化多種性能。例如，長期組織工程植入物不僅需要與目標群組織的硬度相匹配，還要承受多次施加的力，並將纖維化反應降至最低。模組化水凝膠特性則可以實現以應用為中心的水凝膠設計。而在實際生活中，水凝膠已應用於多個臨床領域，包括眼科、組織工程、婦女健康和化妝品（重建手術和真皮應用），這產生了一個豐富的臨床批准的水凝膠製劑庫（圖1）。

四、臨床轉化的挑戰與解決方案

理解和設計包括降解在內的整個水凝膠使用週期，仍然是臨床應用水凝膠設計的核心挑戰（圖2）。生物相容性降解可以通過基於模型的模組化水凝膠設計來實現，如溶脹的聚合物網路模型包括鏈端缺陷的頻率，可以對其進行操作以預測網路降解如何影響本體水凝膠性能。此外，可以反復測試生物活性官能團在範本水凝膠中的模組化結合，以識別和替換有毒成分。此外，有限的成本效益是水凝膠裝置臨床轉化的主要障礙，應在設計考慮中加以解決。這可以通過基於模型的模組化水凝膠設計來改善，例如，通過應用具有成本效益的聚合物和通過最小化昂貴功能部件的使用來改善。此外，使用基於模型的模組化水凝膠設計來同時實現多個目標特性，可以降低與試錯水凝膠合成相關的研發成本。

圖3 解決水凝膠臨床轉化的挑戰

五、基於模型的模組化水凝膠設計過程

基於模型的模組化水凝膠設計過程借鑒了其他轉化生物材料開發策略，包括可程式設計水凝膠、精確功能水凝膠和循證生物材料研究。可程式設計水凝膠通常通過實現細胞、生物化學基團和聚合物網路來進行工程設計，然後整合模組化交聯以操縱包封的細胞移動性和組織。精密功能水凝膠旨在通過實現幾種類型的單元操作來支援多種不同的生物醫學應用。循證生物材料研究將反覆運算系統綜述納入從基礎研究到商業化生物醫學產品的轉化過程。基於模型的模組化水凝膠設計將可程式設計水凝膠的材料意識特徵與精確功能水凝膠設計的應用驅動功能以及循證生物材料研究的反覆運算進展相結合。此外，模組化水凝膠設計旨在開發可應用的水凝膠，同時回饋到水凝膠結構-性能關係的強大、全面的資料集和模型中（圖3）。

圖3 用於基於模型的模組化水凝膠設計的反覆運算迴圈

【結論與展望】

隨著該領域的進展，在水凝膠中加入單個模組化成分如何影響其他性質的有力驗證將為預測性設計具有多種可能相互作用的修飾的可應用水凝膠奠定基礎。通過提供上述框架，優化基礎水凝膠研究的見解，以滿足多種生物醫學要求，基於模型的模組化水凝膠設計將有望克服水凝膠臨床應用中的瓶頸。

來源：高分子科學前沿

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